Hlavní příčinou a spouštěcím mechanismem celiakie je reakce organismu na lepek - bílkovinu obilovin (tzv. prolaminy, u pšenice se jmenuje glutengliadin), která je odolná ke štěpení kyselinou solnou žaludku i enzymy slinivky břišní. Reakce mezi bílou krvinkou s HLA DQ2 nebo 8 na membráně a gliadinem spustí zánětlivou reakci, podobnou jiným chorobám autoimunity (například revmatickému onemocnění, autoimunnímu zánětu štítné žlázy, autoimunní neplodnosti atd.). Tato reakce se spouští do několika hodin po kontaktu s lepkem a postupně vede, probíhajícím zánětem k ničení střevních buněk, jejichž hlavním smyslem je vstřebávání živin.